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醫療器械臨床試驗質量技術規范

2023-09-06

醫療器械臨床試驗質量技術規范

1范圍

本標準涵蓋醫療器械上市前臨床試驗全過程,包括醫療器械臨床試驗的方案設計、實施、監查、稽查、檢查以及數據的采集、記錄、保存、分析,總結和報告等。

2規范性引用文件

本文件沒有規范性引用文件。

3術語和定義

本文件沒有需要界定的術語和定義。

4倫理方面的考慮

4.1概述

在臨床試驗的每一步中,都應了解、遵守并應用以下原則:

a)臨床試驗應按照源自赫爾辛基宣言的倫理原則進行(見參考文獻[7]),并與本標準一致;

b)在開始臨床試驗之前,應權衡可預見的風險和不便與針對個體受試者和社會的預期收益。僅在預期受益證明風險成立時,才應開始并繼續進行臨床試驗;

c)人類受試者的權利、安全和健康是最重要的考慮因素,并高于科學和社會的利益;

d)試驗醫療器械可獲得的非臨床和臨床信息應足以支持擬議的臨床研究;

e)臨床試驗應具有科學依據,并在清晰詳細的臨床試驗方案中進行描述;

f)應根據已獲得倫理委員會事先批準意見的臨床試驗方案進行臨床試驗,并在適用時接受監管機構的批準;

g)給予受試者的醫療服務和代表受試者做出的醫療決定應始終是有資質的醫療保健專業人員的責任;

h)參與設計、執行、記錄和報告臨床試驗的個人均應具有相關教育、培訓經歷和經驗,才能執行其各自的任務;

i)在參加臨床試驗之前,應征得每個受試者的自由知情同意;

1:能存在一些例外(見4.8.3)。

j)所有與臨床試驗有關的信息均應以能夠準確報告、解釋、監控、審核和驗證的方式進行記錄、處理和安全存儲;

k)應尊重隱私和保密原則,保護可以識別受試者的記錄的機密性;

l)試驗醫療器械應按照基本原則(參見參考文獻[7])進行設計、制造、處理和儲存。必須按照批準的臨床試驗方案、研究者手冊和生產企業的使用說明來使用;

2:基本原則可以在國家法規中進一步概述。

m)必須實施具有確保臨床試驗各個方面質量的程序的系統。

4.2不良影響或誘導

申辦者應避免對受試者、監查員、研究者或其他參與或促成臨床試驗的各方有不良影響或誘導。

所有研究者應避免對受試者、申辦者、監查員、其他研究者或其他參與或促成臨床試驗的各方有不良影響或誘導。

4.3補償和額外的醫療服務

可按國家法規對受試者參與臨床試驗的花費(如交通費用)給予適當的補償,但賠償金不得過大,以免不當地鼓勵受試者參加或影響受試者過早退出臨床試驗的能力。

對因參與臨床試驗引起不良事件的受試者,應安排額外的醫療服務,并形成記錄文件。注:這一補償和安排可依照國家法規。

4.4在可公開訪問的數據庫中注冊

根據赫爾辛基宣言,在開始招募活動之前,臨床試驗應在可公開訪問的數據庫中注冊并對其進行描述,在整個臨床試驗過程中,應對內容進行更新,并在臨床試驗完成時輸入結果(如適用)。

注:有關注冊時間或內容更新的國家法規可以適用。

4.5職責

參與臨床試驗的各方應當按照試驗中各自的職責承擔相應的倫理責任。

4.6與倫理委員會(EthicsCommittee,EC)的溝通

4.6.1總則

如果國家或地區EC的要求沒有本標準的要求嚴格,申辦者應最大限度地采用本標準的要求,而不是考慮低水平的要求,并對這一做法進行記錄。

4.6.2首次倫理遞交文件

至少應向EC提交以下文件及文件的所有修訂版本:

a)臨床試驗方案(ClinicalInvestigationPlan,CIP);

b)研究者手冊(Investigator’sBrochure,IB)或等效的文件;

c)知情同意書和其它任何提供給受試者的書面材料;

d)招募受試者和向其宣傳的程序性文件(如適用);

e)主要研究者簡歷的復印件以便于EC監管。

根據臨床試驗的設計和不同國家或地區的要求,以下文件可能也需要提供給EC:

f)病例報告表(CaseReportForms,CRFs)樣稿,包括CIP所需要的其它數據收集工具;

g)向受試者支付和補償的相關文件;

h)臨床試驗協議和向研究機構或主要研究者提供的補償;

i)關于研究者的任何與利益沖突相關的文件(包括財務狀況);

j)臨床試驗保險的證明文件;

k)申辦者確認將職責和職能外包的信函;

l)臨床試驗機構團隊其他成員的簡歷的復印件。

4.6.3從EC獲得的信息

在開始臨床試驗之前,申辦者應獲得EC的批準的文件,以確定該意見基于的文件和文件的修訂版本。

注:申辦者可向EC索取對臨床試驗的意見投票一覽表,以便能用文件證明存在利益沖突或潛在偏倚的人員(如研究單位中的成員)未參與投票。

4.6.4與EC的持續溝通

如果CIP或EC要求(以較嚴格者為準),則應向EC提供以下信息:

a)嚴重不良事件;

b)如果方案偏離影響受試者的權利、安全性和健康或臨床試驗的科學性完整性,應提交偏離請求并提交偏離報告;

c)為保護受試者的權利、安全和健康,在緊急情況下的臨床試驗方案偏離可不經過申辦者和EC的事先批準,這種偏離應形成文件并盡快報告給申辦者和EC;

d)進度報告,包括安全性總結和偏離;

e)所有文件的修訂版本已得到EC批準;

1:對于不影響受試者權利、安全和健康的非實質性改變(如,較小的后勤或管理變化、監查員的變化、電話號碼的變化、續交保險費)或與臨床試驗目的或終點不相關的變化,給EC和相應監管部門簡單通知即可。

f)暫?;蛱崆敖K止的通知(如適用);

g)暫停后恢復臨床試驗的請求及論證(如適用);

h)臨床試驗報告或其總結;

i)臨床試驗機構研究團隊的新增人員的簡歷復印件(如適用)。

2:除了EC和CIP的要求,國家法規還可適用于上述任何或全部。

4.6.5持續從EC獲得信息

在臨床試驗過程中,至少應從EC獲取以下書面信息后再執行:

a)文件修訂版本的批準意見,如4.6.4e)中所述;

b)可能影響受試者權利、安全和健康或臨床研究科學性的偏離請求的批準,如4.6.4b)中所述;

c)恢復暫停的臨床試驗的批準,如4.6.4g)中所述(如適用)。

4.7弱勢群體

只有當不能在非弱勢群體中進行臨床試驗時,才應在弱勢群體中進行,并應遵循EC其他適用程序。

1:國家法規還可以規定針對弱勢人群的臨床試驗的其他程序。

這些臨床試驗應針對發生于弱勢群體的健康問題專門設計,并提供弱勢群體健康受益的可能性,并且在沒有潛在治療益處的情況下不應進行。

2:這些條件可能不適用于健康志愿者。

4.8知情同意

4.8.1總則

在將臨床試驗的任何特定程序應用于受試者之前,應從受試者取得書面的知情同意,并將該過程記錄,形成文件。

注:帶日期的簽名可以為電子簽名(如適用)。

知情同意書由一份信息表(見4.8.4)和一份知情同意簽名表兩部分組成(見4.8.5)。這兩個欄目可合并為一份文件或分為兩份文件。

4.8.2獲得知情同意的過程

主要研究者或其授權的指定人應遵守CIP中記錄的獲得知情同意的一般程序,包括以下內容:a)解釋與受試者決定參與整個臨床試驗有關的臨床試驗的所有方面;

b)避免任何強迫或過度不適當的影響以及誘導受試者參與;

c)不侵害或不明顯侵害受試者的合法權利;

d)使用非技術性和對受試者簡單易懂的本國語言;

e)提供充足時間給受試者閱讀和理解知情同意書并考慮是否參加臨床試驗;

f)確保受試者和負責進行知情同意程序的主要研究者或授權指定人員的親筆簽名,并注明日期;

g)給受試者提供簽名和注明日期的知情同意書的副本和其他任何書面信息;

h)確保在受試者的原始文件中記錄該過程,并維護臨床試驗機構簽署的知情同意書與重要文件;

i)說明在特殊情況下(如4.8.3)受試者無法提供知情同意書時如何獲得知情同意并進行記錄的;

j)確保在整個臨床試驗中向新入組的和現有的受試者提供重要的新信息,這可能與受試者繼續參與研究的意愿有關。

以上要求也應適用于從受試者的監護人處獲得的知情同意。

注:主要研究者的授權指定人員的資格受國家法規的約束。

4.8.3知情同意的特殊情況4.8.3.1總則

4.8.3.24.8.3.4列出的條款應遵循國家法規。

4.8.3.2需要監護人的受試者

只有當受試者不能做出參與臨床試驗的決定時(如嬰兒、兒童和青少年、重病或昏迷、精神或智力障礙患者),監護人才可以給出知情同意。在這些情況下,受試者也應被告知在其理解能力范圍內的臨床試驗內容。

4.8.3.3不能閱讀或書寫的受試者

如果受試者或監護人不能閱讀或書寫,知情同意應在受監督的口述過程下獲得。整個過程應有一名獨立、公正的見證人在場。書面的知情同意書和其它任何信息應被大聲誦讀并向受試者及其法定代理人解釋,應盡可能讓受試者及其監護人任何一方在知情同意書上簽字并簽署日期,見證人也應在該知情同意書上簽字和簽署日期,以證明信息已被準確解釋并且知情同意是自愿提供的。

4.8.4向受試者提供的信息

應以書面形式并使用簡單易懂的非技術性的本國語言,至少向受試者(或受試者監護人)提供以下與臨床試驗相關的信息。

a)描述和目的:

1)該臨床試驗研究內容的聲明;

2)該臨床試驗的目的;

3)在該臨床試驗過程中每名受試者參與臨床試驗的預計持續時間、參與程度和職責;

4)試驗醫療器械和對照醫療器械(如有)的描述;

5)涉及受試者的所有程序的描述;

6)從受試者身上采集的樣本可能在將來使用的描述(如適用);

7)該臨床試驗試驗相關的描述(如適用);

8)該臨床試驗的描述,包括所有對照組和向各組分配的方法的描述;

9)預期參與該臨床試驗的受試者的數量。

b)潛在受益:

1)對受試者合理的預期受益的描述(如果沒有直接的治療性預期受益,應予以注明);

2)對其他人潛在受益的描述。

c)對受試者和胚胎、胎兒或哺乳期嬰兒(如適用)的風險和不便:

1)預期的不良器械影響的描述;

2)當臨床試驗方案中所要求的臨床操作程序與當地標準操作不同時,描述該操作程序的相關風險;

3)可能發生未預期風險的陳述;

4)不便之處的描述。

d)可替代的程序:

1)適用于受試者的現有其他可替代的治療或程序的信息以及它們潛在的受益和風險。

e)保密性:

1)確認受試者參與試驗是保密的聲明;

2)將對包括識別受試者的樣本在內的記錄進行保密的聲明;

3)受試者知曉臨床試驗中的監管機構、EC代表和申辦者代表將要直接查看醫學記錄的聲明;

4)在不暴露受試者身份的前提下發表臨床試驗結果的聲明;

5)受試者同意將個人數據傳輸到該地理區域之外的聲明。

1:關于個人數據保護的國家要求可以適用于2)和5)。

f)補償:

1)關于因參與該臨床試驗導致傷害事件時對受試者提供補償的信息;

2)關于因參與該臨床試驗所導致的器械相關不良事件對受試者提供額外醫療服務的信息;

3)對參與該臨床試驗給予經濟補償的信息(如適用)。

g)受試者參與該臨床試驗的預計費用(如有);

h)該臨床試驗中申辦者代表(如監查員、產品專家、現場工程師)的信息;

i)聯系人:

1)對該臨床試驗有疑問時應與誰聯系;

2)出現傷害事件時應與誰聯系;

3)對受試者權利有疑問時應與誰聯系。

j)應向受試者提供影響其繼續參與試驗的新發現或對CIP進行任何修改的理由的聲明;

k)只有在受試者同意后,才會向受試者的私人醫生告知該受試者參與該臨床試驗的聲明;

l)聲明如果與臨床試驗相關,在受試者無法取得聯系進行隨訪時,以下情況應征得受試者的同意:

1)告知由受試者確定的人,主要研究者有可能就如何聯系受試者以及受試者的健康狀況與他聯系;

2)主要研究者可能會與民事登記簿聯系(如適用),以詢問受試者的下落。

2:關于個人數據保護的國家要求可以適用于上述部分或全部。

m)表明臨床試驗描述已經或應當在公眾可訪問的數據庫中注冊的聲明(如適)(4.4);

n)終止:

1)主要研究者可終止受試者繼續參加研究的情況(如適用);

2)申辦者可暫?;蛱崆敖K止研究的情況。

4.8.5知情同意簽署

知情同意簽署欄應包含以下書面內容:

a)自愿同意參加該臨床試驗并遵守研究者的指令;

b)拒絕參與試驗不會給該受試者造成任何懲罰,也不會損失該受試者有權獲得的利益的聲明;

c)在任何時間中斷、退出參加該臨床試驗并撤回知情同意不會對受試者進行處罰的聲明;

d)對退出該試驗的可能后果的聲明;

e)確認所提供的信息并確認已回答所有受試者的問題,受試者確認在知情同意過程中提供的信息,并且有足夠的時間考慮是否參與試驗;

f)受試者或其監護人同意在該臨床試驗中使用與其相關的個人資料的聲明;

g)受試者或其監護人同意申辦者代表、監管機構和EC代表直接查看受試者病歷記錄的聲明;

h)如果無法聯系到受試者進行隨訪時,則由受試者提供與主要研究者聯系的人員姓名。注:有關個人數據保護的國家要求可適用。

4.8.6新信息

如果獲得了可能顯著影響任何受試者未來健康和醫療保健的新信息,該信息應以書面形式提交給受影響的受試者。如果相關,應請所有受影響的受試者以書面的形式確認是否繼續他們的知情同意。

5臨床試驗計劃

5.1總則

參與臨床試驗的各方應通過教育、培訓或相關經驗以勝任其工作,并應形成相應的文件。申辦者應具備與臨床試驗有關的醫學專業知識。

注:由受過教育、培訓和有相關經驗的專業人員提供醫學專業知識,他們隨時可以為臨床試驗以及相關的醫學問題提供咨詢。如有必要,可以為此目的聘請外部顧問。

5.2風險管理

5.2.1總則

決定開展或繼續進行醫療器械臨床試驗時,需對風險分析中識別的剩余風險、與臨床流程(包括隨訪)相關的對于受試者預期受益與風險水平進行評估在整個臨床試驗中都應進行風險管理活動。

對于包括臨床診療流程和臨床試驗過程在內的試驗醫療器械,申辦者應預先定義或建立風險評估,應包括或參考對已發表和可獲得的未發表醫學和科學數據的客觀審查,并在達到或超過可接受準則時觸發風險評估以確定是否需要采取行動。

5.2.2包括臨床程序風險的試驗醫療器械及其披露

在設計和進行臨床試驗之前,應根據GB/T42062識別與試驗醫療器械及其相關臨床流程有關的風險。風險評估應包括或參考對已發表和未發表的醫學和科學數據的客觀評論。

受益風險分析的摘要應包含在相關的臨床試驗文件中。剩余風險,包括其性質(危害)、發生率(發生)、嚴重性和結果(危害),應在臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊和使用說明中予以說明。申辦者需確定必要的細節內容,并出于受試者安全的考慮進行管理。

臨床試驗方案應包括所有預期的器械相關不良事件以及相關受益風險。

應在知情同意書中列出所有預期的器械相關不良事件。

如果風險管理報告的結論為需要對試驗醫療器械進行培訓,則申辦者應考慮培訓的范圍(例如動物模型、尸體培訓以及在整個臨床試驗中對用戶的支持)。

5.2.3臨床試驗過程

風險管理原則應同時應用于臨床試驗的計劃和實施,以確保生成的臨床數據的可靠性和受試者的安全性。

申辦者應識別、評定和控制與臨床試驗過程相關的風險,以確保臨床試驗符合倫理、科學性以及臨床試驗結果的可信度。

應從文獻綜述中確定與臨床流程相關的臨床風險,包括臨床試驗方案要求的后續流程。其在臨床試驗方案以及知情同意書(如適用)中的披露也應由申辦者確定,并出于對受試者安全的考慮進行管理。

宜在臨床質量管理體系層面(例如標準操作程序、計算機系統、人員)以及臨床試驗層面(例如臨床試驗設計、數據收集、知情同意程序)中考慮風險控制措施。

5.3臨床試驗設計的合理性

臨床試驗設計的合理性確認應基于對臨床前數據的評價和相關臨床數據評價的結果(參見參考文[6]和[9]),并且應與風險評估評定的結果保持一致。

開展臨床試驗前,申辦方應基于已有的臨床數據對試驗醫療器械或類似醫療器械或療法的臨床性能、有效性或安全性進行評估。

應合理利用相關臨床數據評價和風險評估評定的結果,確定所需的臨床試驗開展的開發階段,并以說明臨床試驗的最優設計,這些結果還應有助于確定要考慮的相關終點和混雜因素,并為選擇對照組和對照物(如適用)、使用隨機或盲法以及其他使偏倚最小化的方法提供依據。

臨床試驗應旨在評價試驗醫療器械是否符合其預期用途(適用范圍)和預期人群,其設計應確保臨床試驗結果具有臨床相關性和科學可驗證有效性,并能滿足臨床試驗的目標,特別是試驗器械的受收益風險情況。

在設計任何醫療器械臨床試驗時,應考慮以下重要因素:對偏倚來源和偏倚最小化的一般考慮、與臨床試驗目標、受試者選擇、受試者終點、分層、臨床試驗機構選擇和可比較的臨床試驗設計。需基于確認的試驗醫療器械的受益風險情況及風險管理管理報告中的需求,來進行臨床試驗設計。

注:更多資料可在參見考文獻[9],[10]和[13]。

5.4臨床試驗方案(CIP)

CIP應包含以下信息:

CIP應明確概述臨床研究的目標,應基于科學和倫理原則充分論證臨床試驗試驗設計。試驗目標確定了探索性設計還是確證性設計,以及合理用于臨床試驗目標的實現。

CIP和修訂版本(如適用)需與生物統計學家(相關時)協商形成,并由申辦者與協調研究者達成協議并為所有主要研究者所接受,記錄每項修訂的理由。

臨床試驗方案的模板需符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》。

5.5研究者手冊(IB)

IB的目的是為主要研究者和臨床試驗機構提供來自臨床前研究或臨床試驗的充分的安全或性能數據,以證明試驗醫療器械的合理性。在臨床試驗過程中,當重要信息更新時(例如,風險發生重大變化)時,應更新IB。在臨床試驗過程中,如果試驗醫療器械發生設計變更,應更新IB,并提供變更理由,如果需要,包括IB中風險管理部分更新的理由。具體見附錄A。

5.6病例報告表(CRFs

CRFs應設計用于采集每一位入組受試者對應臨床試驗方案所要求的數據。CRFs應包括每一名參與臨床試驗的受試者入組時、臨床試驗過程中的情況、對使用試驗醫療器械的情況和其他任何治療等信息,具體見附錄B。

還可以制定CRFs填寫說明,以指導臨床試驗機構準確完成、更正和簽署CRFs,并說明如何處理臨床試驗偏離和未知數據,從而減少對申辦者數據質疑的需求。

申辦者應制定相應的流程,以確保在修訂CIP時,申辦者應對CRFs進行審閱,以確定是否也需要對其進行修訂。

5.7監查計劃

申辦者應根據風險評估結果確定適合臨床試驗的監查范圍和性質。監查的范圍和性質,包括源數據驗證,并推薦采用中心化數據審查(無需訪問臨床試驗機構的評價),受試者保護和節點報告的策略,臨床試驗的目的、設計、復雜性、規模、關鍵數據點、臨床試驗的終點和偏離正常臨床實踐的情況。

注:中心化監查的活動可以包括但不限于檢查數據質量、與研究單位的遠程聯系、EC文件修訂,不良事件審查、數據監查委員會審查和試驗器械問責制。

通常,在整個臨床試驗中都需要現場監查。除了現場監查之外,還可以執行中心化監查。在特殊情況下,申辦者可以確定中心化監查以及其他程序如研究者的書面培訓、會議和充分的書面指導或電話溝通,以確??蛇M行臨床試驗。在這種情況下,申辦者應提供省略源數據驗證的理由。此外,申辦者應明確定義如何進行現場記錄保存、數據錄入、報告的過程,并確保及時獲取臨床數據和支持性文件。

申辦者應通過對臨床試驗的監查和及時報告的不良事件,確保對未預期的不良器械作用進行識別和迅速調查,以便在必要時可實施其他風險控制措施。

制定基于風險的監查計劃和支持性理由需依據風險評估的結果。監查計劃應包括以下內容:

a)與臨床試驗有關的風險以及有關風險控制措施的充分信息;

b)需要監查的過程,包括需要在原始文件中驗證的數據;

c)監查方法(現場,以及經論證后現場和中心化監查的結合)(如適用);

d)職責;

e)監督臨床試驗的程序和要求;

f)記錄和傳達監查結果的方法;

g)確定合規性的方法;

h)持續或嚴重違規的情況下的流程或改進方法;

i)臨床試驗中還需要特別注意那些如果執行不正確或不充分,將會損害對受試者的保護或影響數據的完整性的情況;

j)關于個人數據保護的特殊要求。

監查計劃應根據臨床發展階段和臨床試驗類型(見參考文獻[12])進行定制。

5.8臨床試驗機構的選擇

申辦者應在選擇臨床試驗機構之前,確定進行臨床試驗機構所需的標準,包括臨床試驗場所所需的設施、主要研究者、使用環境(如醫院、家庭)。

在臨床試驗期間可能需要在臨床試驗機構使用其他設備和功能,以確保必要的安全預防措施,臨床試驗現場的設施應與試驗醫療器械的適用范圍所需的設施相似。

開始臨床試驗之前,應對主要研究者、臨床試驗機構的適宜性進行確認并記錄在臨床試驗機構選擇報告中。選擇臨床試驗機構的理由應形成文件。

注:臨床試驗機構選擇說明可依據申辦者先前選擇主要研究者或臨床試驗機構的經驗。

5.9協議

申辦者和主要研究者、臨床試驗機構以及其他各方(如研究者和中心實驗室)之間應達成協議,明確各方在臨床試驗中的責任,所有協議應書面記錄并由參與各方簽章、簽署日期。

協議應表明,參與臨床試驗的各方應為申辦者分擔部分管理責任。

5.10標簽

如適用,試驗醫療器械、使用說明書或包裝應表明該器械是臨床試驗專用器械。注:有關標簽的更多信息,請參見YY/T0466.1。

5.11數據監查委員會(Datamonitoringcommittee,DMC)

在開始臨床試驗之前,申辦者宜考慮成立一個DMC。

決定是否成立DMC,應以風險分析為指導,同時考慮與試驗醫療器械的使用相關的風險、受試者參與臨床試驗的風險。

應在CIP中說明DMC的主要職能。

申辦者或DMC應當制定章程,記錄包括但不限于以下內容:

a)DMC的職責和活動范圍;

b)會議的頻率、形式和形成的文件;

c)處理緊急情況的安排。

注:有關建立DMC和章程內容的更多信息,請參見[16]。

6臨床試驗的開展

6.1總則

應按CIP開展臨床試驗。

在收到EC以及臨床試驗所在國的相關監管機構(如適用)的書面批準意見之前,不得開展臨床試驗。申辦者應確保在整個臨床試驗過程中持續進行風險管理,并應考慮到與試驗醫療器械、臨床試驗方案要求的臨床流程以及臨床試驗過程有關的所有方面。

6.2臨床試驗機構的啟動

在臨床試驗開始之前,申辦者應召集由各臨床試驗單位參加的會議,并記錄形成文件。文件中應列出主要研究者和研究單位成員的姓名、姓名縮寫、簽字、職能和授權。

注:根據臨床試驗的類型、復雜程度和相關風險,按照風險監督計劃中的規定,通過電話或其他通信方式進行臨床試驗現場啟動。

6.3臨床試驗機構的監查

應按計劃對臨床試驗的開展進行監查。

所有監查活動的結果應記錄形成文件。

一般情況下,在臨床試驗過程的前、中、后都需要進行現場監查。如申辦者為研究者制定了形成文件的培訓、會議、充分的書面指導或電話溝通的相關的程序后,可進行遠程監查(不親臨臨床試驗機構),以確保臨床試驗能正常開展。此時,申辦者應提供省略對源數據進行驗證的理由。

6.4不良事件和器械缺陷

6.4.1需要立即采取措施的情況

申辦者或主要研究者均可檢測可能造成器械相關嚴重不良事件或器械缺陷,申辦者和研究者同時進行評估。

任何器械相關嚴重不良事件都可能需要特定的報告過程。

6.4.2不良事件

在整個臨床試驗中,所有不良事件應及時形成文件并進行報告。在整個臨床試驗中,應及時記錄所有不良事件和與這些事件有關的所有信息,并應按照8.2.5和9.8的法規進行報告。

1:包括在臨床試驗方案中識別的對評估臨床試驗結果至關重要的不良事件。

2:考慮到數據隱私,可以將與使用者或其他人員相關的不良事件和與受試者相關的不良事件分開記錄。

所有不良事件應在臨床試驗的任何中期報告或最終報告中進行報告,報告時間和要求應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》。

6.4.3器械缺陷

在整個臨床試驗中,應記錄試驗醫療器械的所有器械缺陷,并由申辦者根據書面的不合格品控制程序進行管理。申辦者應在適當情況下采取適當的糾正和預防措施,以保護受試者、使用者和其他人員的安全,對照醫療器械的器械缺陷(如適用)應形成文件。

申辦者應安排將與器械缺陷有關的試驗醫療器械安全退還(見6.9)。

器械缺陷可能導致器械相關嚴重不良事件:

a)如未采取任何適當的措施,

a)如沒有進行干預,

b)如不慎發生,

則應按照8.2.5和9.8的規定進行報告。在適用時,應包含對使用的或植入的試驗醫療器械的分析作為支持性信息。

6.4.4針對潛在不可接受風險的風險評估流程

在臨床試驗過程中產生的風險應按以下方式進行管理:

a)任何人發現可能影響受試者、使用者或他人安全的事件或信息時都有義務將其關注的情況告知主要研究者和申辦者;

b)根據既定的風險可接受準則對風險進行監督;

c)識別出所關注的情況后,申辦者應與主要研究者以及其他顧問(如適用)協商,進行初步風險分析。初步風險分析可以得出以下結果:

1)新增信息已充分反映在現有風險評估中,對受試者、使用者或其他人的個人和整體剩余風險仍可以接受。申辦者應確保將其依據記錄在臨床試驗文件中;

2)如適用,發現不可接受的風險或嚴重健康威脅,申辦者應立即中止臨床試驗,并按照7.2.1的要求,將初步的風險分析記錄在案,并通知有關各方,同時進行進一步的調查。

d)如果初步風險分析已確認存在不可接受風險的可能性,則申辦者應根據ISO14971作出適當

安排以進行全面風險評估。在適當情況下,DMC或專家顧問應進行風險評估(見7.2.1);

e)全面的風險評估可以有以下結果:

1)新增信息充分反映在現有風險評估中,對受試者、使用者或其他人的個人和整體剩余風險仍然可以接受。申辦者應確保在臨床試驗文件中記錄其理由,并在恢復臨床試驗之前進行必要的活動(見7.2.2);

2)可以采取糾正措施,包括以下選項:

i)如果糾正措施不影響臨床試驗的有效性,則申辦者應修改受益風險分析以證明繼續進行臨床試驗是合理的;在恢復臨床試驗之前進行必要的活動(見7.2.2);對臨床試驗文件的影響見附錄C圖D.1;

ii)如果糾正措施影響臨床試驗的有效性,則應終止臨床試驗。

3)如果無法采取糾正措施,則應終止臨床試驗。

6.5臨床試驗文件及其形成

6.5.1文件修訂

在整個臨床試驗過程中,IB、CIP、CRFs、知情同意書和其他受試者信息,或其他臨床試驗文件(如使用說明)應根據文件控制和文件變更的書面程序進行修訂。

文件修訂應包括變更描述、變更理由及其對性能、有效性、安全性或其他終點的潛在影響,以及受影響文件的標識。

除非另有特別說明,否則對臨床試驗方案的擬議文件修訂應由5.4中指定的同一方進行審核和批準。如果需要,應將臨床試驗方案和受試者的知情同意書的修訂版本提交倫理委員會或監管機構(如適用),并由其批準。修訂的版本號和日期應形成文件。

如文件修訂影響臨床試驗的完整性,應對修訂前后收集的數據進行統計分析,以評估修定內容對性、有效性或安全性分析的影響,該分析內容應列入臨床試驗報告。

6.5.2鑒認代碼表

每一研究單位應保存一份所有參加臨床試驗的鑒認代碼表,并分配一個與他們的姓名、替代的受試者識別或聯系信息相關的鑒認碼。

注:根據臨床試驗的設計,臨床試驗機構可保留一份鑒認代碼表,標明已經通過預先篩選,可能參與臨床試驗的每個受試者。

6.5.3源文件

在整個臨床試驗中,臨床試驗單位應創建和保存源文件,源文件的類型和位置應形成文件。

6.6新增臨床試驗機構或研究團隊成員

可新增臨床試驗機構或研究團隊成員,新成員只有在接受了該臨床試驗所要求的充分的培訓后,能開始參與臨床試驗,并應對此培訓進行記錄。新成員的姓名、姓名縮寫,簽字、職能和授權應形成文。

注:除了有關職責和新成員培訓的內部現場文件外,在開始其職責之前,可能還需要倫理委員會批準臨床試驗單位的新成員。

6.7受試者的隱私和數據的保密

在整個臨床試驗過程中,有關各方應對數據保密。所有數據應得到保護,防止非授權獲取。在報告和公布任何數據時應保護每-個受試者的隱私,對其信息保密。

在進行臨床試驗過程時和之后,主要研究者、臨床試驗機構應提供直接訪問源數據的權限,以便進行監查、審核、倫理委員會評審和監管機構檢查。根據要求,在開始臨床試驗之前,主要研究者或研究機構應獲得受試者、醫院管理部門和監管部門的直接訪問源文件的許可。

6.8文件和數據控制

6.8.1文件和數據的可追溯性

所有文件和數據均應以確??煽啃?、完整性、控制性和可追溯性的方式產生和維護。與臨床試驗有關的所有文件和后續版本均應可識別、可追溯并適當存儲,以提供臨床試驗的完整歷史記錄。如果相關,應保證翻譯的準確性并形成文件。

研究者應確保在CRF和所有要求的報告中報告給申辦者的數據的準確性、歸屬性、完整性,易讀性和及時性。除非已有經過驗證的流程,否則保留的原始文檔的所有復印件均應經研究團隊的成員簽名并注明日期,并予以確認。電子源數據的獲取、審查和保留需確??煽啃?、完整性和可追溯性(請參見參考文獻[12])。

如果以任何方式對治療組設盲,則應保證其在整個臨床試驗期間(包括數據輸入和處理)都是不知情的。應遵循臨床試驗揭盲的書面程序。

6.8.2數據的記錄

CRFs中所報告的數據應來源于源文件,并與這些源文件保持一致,兩者之間如有任何差異,應作出書面解釋。臨床試驗方案應規定記錄在CRFs中的內容。

1:是否接受直接輸入CRFs中的源數據,可遵守醫院的具體文檔要求。

2:可以直接記錄在CRFs中的數據也可以記錄在監查計劃中。

CRFs應由主要研究者或其授權的代理人簽署并注明日期。對CRFs上報告的數據的任何更改或更正應注明日期,簽名并解釋(如適用),并且不應涂蓋原始的輸入(即,應保留審核追蹤);書面和電更改或更正均適用。

申辦者應:

a)為主要研究者或其授權的代理人提供進行此類更正的說明;申辦者應有書面程序,以確保對CRFs的更改或更正有據可查,有必要,可辨認和可追溯,并得到主要研究者或其授權代理人的認可;更改和更正的記錄應予保存;

b)如果在處理過程中對數據進行了轉換,則確??梢詫⒃紨祿陀^測值與處理后的數據進行比較;

c)使用明確的受試者鑒認碼,該鑒認碼可以識別為每名受試者報告的所有數據。鑒認碼和每名受試者之間的聯系應由主要研究者妥善保存。

6.8.3電子臨床數據系統

為了評價數據系統從設計到停運或過渡到新系統的真實性、準確性、可靠性和能夠保持一致的預期性能,必須對電子臨床數據系統進行驗證。

這些要求適用于由計算機系統創建、修改、維護、存檔、檢索或分發的數字形式的文本、圖形、數據、音頻、圖像或其他信息的組合的任何電子記錄,包括電子CRFs,用于輸入和處理從現場臨床試驗機構接收到的紙質CRFs中的數據的電子系統以及臨床試驗所需的其他電子系統。

當使用電子臨床數據庫或電子臨床數據系統時,應實施書面程序以:

a)描述系統驗證和功能測試、數據收集和處理、系統維護、系統安全措施、變更控制、數據備份、恢復、應急計劃和停運;

b)建立并記錄電子臨床數據系統接收和處理數據的要求;

c)驗證和確認電子臨床數據系統的要求能得到持續滿足;

d)確保所輸入數據的歸屬性、完整性、可信性、一致性和邏輯性;

e)確保報告的準確度;

f)確保將數據的修改形成文件,且輸入的數據不被刪除,即保持審核追蹤、數據追蹤、編輯追蹤;

g)維護可防止內部和外部未經授權訪問數據的安全系統;

h)維護有權訪問電子數據系統的人員列表和訪問日期,對每個用戶的授權和訪問權限的取消;

i)通過主要研究者或被授權的人員簽名,確保在CRFs中報告給申辦者的數據的準確性和完整性;

j)保持數據有適當的備份、保存和可恢復性;

k)培訓使用者正確使用該系統;

l)保障盲態(如適用)(如,在數據輸入和處理期間保持盲態)。

6.9試驗醫療器械的管理

應對試驗醫療器械的使用進行管理,試驗醫療器械的使用應符合CIP的規定。

申辦者應對所有試驗醫療器械從運往研究單位到返還或廢棄的實際位置予以記錄,并形成文件。申辦者應有適當的使用說明,并提供包裝材料(如適用)以安全返還或處置試驗用醫療器械,包括潛在危險的器械。

主要研究者或經授權的代理人應保留以下內容的記錄:

a)接收、使用、返還或處置該器械的人員姓名;

b)接收、使用、返還或處置該器械的人員姓名;

c)有效期(如適用);

d)使用日期;

e)受試者鑒認代碼;

f)返還或移除試驗醫療器械的日期(如適用);

g)未使用、過期的或有故障的試驗醫療器械的返還日期(如適用);

h)根據申辦者的說明(如適用)處置試驗醫療器械的日期和文件。

試驗醫療器械的管理應在臨床試驗過程中的相關文件中進行描述。

6.10受試者的管理

應對所有納入臨床試驗的受試者(包括從臨床試驗中退出的或失訪的受試者)進行統計并形成文件。如受試者退出臨床試驗,應記錄退出原因。研究者可以使用現有數據并征得受試者的許可,以收集有關其狀態/狀況的隨訪數據,包括有關器械臨床表現、有效性或安全性的信息。如果獲得許可,相關數據應納入臨床試驗報告。

注:從退出臨床試驗的受試者中收集隨訪數據需遵守國家法規。

6.11稽查

可對臨床試驗進行稽查,以評估該臨床試驗是否符合臨床試驗方案、書面程序、本標準和相應法規的要求。這些稽查可覆蓋所有參與方、系統、過程和機構,且獨立于質量控制功能或常規監控。

稽查可用于以下方面:

a)作為申辦者質量保證的常規部分;

b)作為申辦者質量保證的常規部分;

c)當有嚴重的或重復的臨床試驗方案偏差或涉嫌欺詐時;

d)使臨床試驗機構進入“檢查就緒狀態”(即,使臨床試驗機構為可能的監管方檢查做好準備);

e)當監管機構要求或建議時。

稽查員應經過培訓且具有開展稽查工作的經驗,且應獨立于臨床試驗。

臨床試驗系統和過程的稽查,應按照包括稽查內容、稽查方式、稽查頻次、稽查報告和稽查證書的形式和內容的書面程序或具體計劃來進行。

臨床試驗稽查的稽查計劃或程序應以臨床試驗的重要性、臨床試驗受試者的數量、臨床試驗的類型和復雜性、對受試者的風險水平以及任何識別的問題為指導。

稽查結果應形成文件并傳達給有關各方。如適用,稽查證書應保存在申辦者檔案中。

7臨床試驗的暫停、終止和臨床試驗的關閉

7.1臨床試驗的完成

臨床試驗的完成應與最后一名受試者的最后一次隨訪時間一致,可以是臨床試驗根據臨床試驗方案結束,也可以是過早終止,除非臨床試驗方案中規定了達到此目的的另一個時間點。

注:完成臨床試驗也可以稱為結束臨床試驗。

7.2暫?;蛱崆敖K止臨床試驗

7.2.1暫?;蛱崆敖K止的程序

申辦者可以出于重大和有據可查的原因(例如,在DMC的建議下)暫?;蛱崆敖K止在任何一個臨床試驗機構的臨床試驗或整個臨床試驗。

研究者發現醫療器械臨床試驗的風險超過可能的受益,需要暫?;蛘呓K止臨床試驗時,主要研究者應當向申辦者、醫療器械臨床試驗機構管理部門、倫理委員會報告,并及時通知受試者,同時保證受試者得到適當治療和隨訪;

研究者收到申辦者或者倫理委員會需要暫停或者終止醫療器械臨床試驗的通知時,應當及時通知受試者,并保證受試者得到適當治療和隨訪。

倫理委員會應當對醫療器械臨床試驗進行跟蹤監督,發現受試者權益和安全不能得到保障等情形,可以在任何時間書面要求暫?;蛘呓K止在本臨床試驗機構開展的該項臨床試驗。

監管部門可以根據其職責暫?;蛱崆敖K止在單個臨床試驗機構開展的臨床試驗或者整個臨床試驗。

如果在臨床試驗期間或在倫理委員會或監管機構的指示下,懷疑對受試者存在不可接受的風險(包括嚴重健康威脅),則申辦者應在風險評估時暫停臨床試驗。如果確定了無法控制的無法接受的風險,申辦者應終止臨床試驗(見6.4.4)。

如果監查或審核識別出某一研究者在某個方面發生嚴重的或反復的偏離,申辦者應考慮終止或暫停其所在臨床試驗機構的臨床試驗或研究者的臨床試驗。

如果發生暫?;蛱崆敖K止,終止方應以書面形式說明其決定的理由,并及時通知其直接溝通的人和單位,申辦者仍有責任提供資源,以履行跟進臨床試驗中對受試者的義務。

1:通常的交流渠道是申辦者與主要研究者之間或申辦者與倫理委員會、申辦者與監管機構之間(如適用)。

主要研究者和申辦者應保持相互通報與倫理委員會或監管部門的任何溝通。

申辦者應當在醫療器械臨床試驗暫?;蚪K止后10個工作日內,書面報告所有的主要研究者、醫療器械臨床試驗機構管理部門、倫理委員會。

申辦者應當在醫療器械臨床試驗終止后10個工作日內,向申辦者所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門報告。

7.2.2臨床試驗暫停后恢復程序

當申辦者分析出了暫停的原因、實施了必要的糾正措施并決定解除臨時暫停時,申辦者應將理由通知主要研究者、倫理委員會并通知監管機構(如適用),同時向他們提供支持這一決定的相關數據。

注:通常的溝通渠道是申辦者與主要研究者之間或申辦者與倫理委員會之間,以及申辦者與監管機構之間。在恢復臨床試驗之前,應得到與倫理委員會的同意,并得到監管機構的同意(如適用)。

如果受試者已經被告知暫停臨床試驗,主要研究者或授權人應告知他們恢復臨床試驗的理由。

7.3臨床試驗的關閉

應進行臨床試驗的關閉,以確保主要研究者的記錄是完整的,申辦者的文檔中所需要的所有文件已齊全和剩余的臨床試驗材料已被處理,以前所發現的問題已被解決以及各方均已被通知。

a)完善記錄以確保:

1)所有必要的文件是完整的和最新的;

2)完成所有CRFs;

3)解決所有明顯的疑問;

4)當前所有存在的不良事件已形成文件;

5)對記錄的歸檔和保留;

6)記錄以下任何方面的處置:試驗醫療器械、剩余樣本(如血液或組織)、其它臨床試驗材料。

b)通知包括:

1)通知EC;

2)通知監管部門(如適用);

3)通知在可公開訪問的數據庫中完成研究(如適)(見4.4),在可公開訪問的數據庫中標識研究已完成(如適用)。

7.4臨床試驗報告

臨床試驗結束后,即使提前終止了臨床試驗,也應完成臨床試驗報告。

臨床試驗報告應當包括的內容見附錄D。

a)臨床試驗報告應是書面的形式。

b)臨床試驗報告應包括器械相關信息、方法學述和臨床試驗的設計、CIP的偏離、臨床試驗數據分析以及與臨床試驗目的相關的重要評估。

c)臨床試驗報告中報告的結果應以可重復和可追溯的方式,從CRFs上報告的數據和其他適用的數據捕獲方法中得出,同時應保留記錄。

d)臨床試驗報告應考慮每一臨床試驗機構和所有受試者獲得的所有數據。從臨床試驗報告或所發表的結果中不應識別出任何受試者的身份。

e)臨床試驗報告應送給協調研究者和所有主要研究者進行評審和征求意見。申辦者應保存證明臨床試驗報告已得到評審的記錄。如某一位評審者不同意臨床報告的所有或部分內容,應記錄他/她的意見并與其他主要研究者進行溝通。

f)應要求申辦者和協調研究者提供他們的簽名,表明他們同意臨床試驗報告的內容。如果沒有指定協調研究者,應有主要研究者的簽名。

g)按相應的要求,臨床試驗報告應提交給倫理委員會和監管部門。

h)臨床試驗的結果應輸入到可公開訪問的數據庫中(如適用),如注冊了該臨床試驗的,該臨床試驗的陽性、不確定和陰性數據結果記錄在數據庫,將有助于幫助指導將來的研究、器械的研發和醫學治療。

7.5風險評估和結論

在完成臨床試驗后,應對風險信息進行正式審查,并將其用于風險分析和臨床評價,并同時更新兩個文檔中的受益風險結論。

7.6文件保存

申辦者和醫療器械臨床試驗機構應當具備臨床試驗基本文件保存的場所和條件,應當建立基本文件管理制度。醫療器械臨床試驗基本文件按臨床試驗階段分為三部分:準備階段文件、進行階段文件、完成或者終止后文件。主要研究者或申辦者可將記錄移交給他人或機構保管,并應在臨床試驗機構或申辦者辦公場所記錄移交情況。

注:附錄E中詳細給出了申辦者和臨床試驗機構的文件中需要保留的臨床試驗基本文件目錄。

臨床試驗文件,包括但不限于CIP,IB,CRFs和臨床試驗報告,應納入生產企業質量管理體系下的器械技術文件中。

8申辦者的職責

8.1臨床質量管理

醫療器械臨床試驗的申辦者應當建立覆蓋醫療器械臨床試驗全過程的質量管理體系,確保醫療器械臨床試驗符合相關法律法規,保護受試者權益和安全。申辦者應:

a)實施并維持書面的臨床質量流程;

b)保留記錄以記錄參與臨床試驗的所有各方的依從性;

c)確保滿足6.11的審核要求(如適用),并且

d)證明并記錄本標準要求的重大例外情況。

臨床質量流程可被整合到申辦者整體質量體系的適用部分中。

8.2臨床試驗的計劃和開展

8.2.1臨床人員的選擇和培訓

開始臨床試驗之前,申辦者應:

a)按5.9中規定一項或多項書面協議明確、確定和分配所有與臨床試驗相關的各方和職責;

b)如果申辦者不是要進行臨床試驗的國家(地區)的居民,選擇一名當地代表,由該代表擔任申辦者,在該國(這些國家)履行申辦者的職責;

注:國家或地區法規可適用于當地代表選擇的要求。

c)按5.8和9.2中所述,選擇主要研究者;

d)在多中心研究中選擇一名協調研究者;

e)法規要求時,確認主要研究者和研究者的利益沖突相關信息;

f)按6.2中規定,確保臨床試驗機構的團隊各成員和授權信息在一個名冊中;

g)指定或任命一名或多名獨立于臨床試驗機構的監查員,或以其他方式承擔監查員的責任;h)確保對所有相關方進行培訓、記錄和驗證,以順利進行臨床試驗,包括以下方面的培訓:

1)試驗醫療器械和對照醫療器械(如適用)的使用;

2)試驗醫療器械的管理流程(見6.9);

3)IB;

4)CIP;

5)CRFs;

6)書面的知情同意書和過程以及其它提供給受試者的書面信息;

7)申辦者的書面流程、本標準和任何適用的法規要求。

i)確保在多中心研究中,向所有研究者和其他參與各方提供關于統一評定和記錄臨床和實驗室結果的說明;

j)確保在CIP和知情同意書中描述了任何與臨床試驗機構受試和申辦者代表可能接觸的臨床試驗相關活動,并且確保這些活動不會影響數據完整性;

注:在臨床試驗實施過程中提供技術指導的申辦者代表,如監查員、現場工程師或銷售代表。k)考慮建立DMC的必要性,并在適當時成立委員會。

8.2.2文件和材料準備

開始臨床試驗之前,申辦者應:

a)按倫理考慮、臨床試驗設計和臨床試驗的開展中所述準備文件,并確保相關人員通過簽章和簽署日期進行批準。其復印件應提供給各參與方,并簽章和簽署日期;

b)如需翻譯,確保翻譯的準確性;

c)確保為臨床試驗及時提供6.9中的試驗醫療器械。只有在主要研究者滿足了所有開始臨床試驗的要求后才向其發放試驗醫療器械;

d)建立確保器械管理的流程,以便立即識別并在必要時召回臨床試驗中使用的器械;

e)提供包括受試者臨床試驗相關不良事件的治療費用在內的保險(如適用);f)記錄主要研究者或臨床試驗機構和申辦者之間的任何財務安排;

g)根據相關法規要求向有關監管部門提交開始臨床試驗所需的申請,以供審查、接受或許可;h)確保獲得EC的批準意見并形成記錄,并根據要求做出相應的準備;

i)確保主要研究者按EC或監管部門要求的修改形成文件,并得到EC或監管部門的批準意見(如適用);

j)在招募第一個受試者之前,在可公開訪問的數據庫中注冊該臨床試驗(如適用)。

8.2.3臨床試驗的開展

申辦者應負責:

a)在整個臨床試驗過程中對試驗醫療器械的責任;

b)記錄參與臨床試驗的各方(包括EC和監管機構)來往的通信;

c)依據臨床試驗的目的、設計、復雜性、規模、關鍵數據點和終點等考慮因素,確定監測的范圍和性質,包括源數據的驗證策略,來確保臨床試驗得到相應的監查;

d)確保風險管理活動的實施和記錄(見5.2和6.1);

e)審查監查報告并跟蹤監查報告中要求采取的任何措施(見8.2.4.7);

f)迅速采取行動以確保符合所有臨床試驗要求;

g)如果不符合項會嚴重影響受試者的保護或臨床試驗結果的可靠性,進行根本原因分析并記錄,實施適當的糾正和預防措施;

h)確認數據完整性后,應向所有審查倫理委員會和監管部門提交進展報告,包括安全性總結和方案偏離。

8.2.4監查

8.2.4.1總則

監查應根據監查計劃進行(見5.7)。

臨床試驗監查的目的是驗證:

a)受保護的受試者的權利、安全和健康;

b)所報告的數據準確、完整且可從原始文件中驗證;

c)臨床試驗的實施應符合批準的CIP、后續修訂、本標準以及EC的適用要求和適用法規要求。

8.2.4.2監查員的要求

監查員人數以及監查次數應當與醫療器械臨床試驗的復雜程度和參與臨床試驗的醫療器械臨床試驗機構數量相匹配。

監查員應當受過相應的培訓,熟悉本規范和相關法律法規,具備相關專業背景知識,熟悉試驗醫療器械的相關研究資料和同類產品臨床方面的信息、臨床試驗方案以及其相關的文件,能夠有效履行監查職責;

應在申辦者的文檔中將培訓記錄形成文件。

8.2.4.3臨床試驗機構的評估

監查員應對每一臨床試驗機構進行評定,以確認主要研究者在開展臨床試驗前具備相匹配的資源,如人員、設施、條件等,可招募足夠數量的受試者。

8.2.4.4臨床試驗機構的啟動

監查員應根據監查計劃啟動每一個臨床試驗機構,以確保主要研究者和研究團隊:

a)已經收到和理解以下要求和內容:

1)CIP;

2)IB;

3)知情同意書;

4)CRFs;

5)使用說明書;

6)任何書面臨床試驗協議(如適用)。

b)獲得充足數量的試驗醫療器械;

c)已經接受試驗醫療器械的使用培訓;

d)熟悉第9章中所描述的主要研究者的職責。

8.2.4.5例行監查訪視

監查員應當遵守由申辦者制定的監查標準操作規程,督促醫療器械臨床試驗按照CIP實施。監查的內容包括醫療器械臨床試驗機構和研究者在臨床試驗實施過程中對CIP、本規范和相關法律法規的依從性;受試者知情同意書簽署、篩選、隨訪、權益和安全保障;試驗醫療器械和對照醫療器械(如適用)的管理和使用;生物樣本的管理和使用(如適用);不良事件和器械缺陷的處理;安全性信息的報告;臨床試驗數據記錄以及CRFs填寫等。

監查員應進行例行監查訪視,以驗證:

a)持續符合CIP、任何后續修訂、本標準和法規的要求。應與主要研究者經授權人員一起討論方案偏離,形成文件并向申辦者報告;

b)只有按8.2.1f)中描述的研究團隊中的授權人員才可參加臨床試驗;

c)根據CIP、IB或使用說明書使用試驗醫療器械,如果需要對器械、器械的使用方法或CIP進行修改,向申辦者報告;

d)在整個臨床試驗過程中,保持臨床試驗機構有充足的資源,包括實驗室、設備和研究團隊;

e)主要研究者持續獲取足夠數量的受試者和試驗醫療器械;

f)在進行任何臨床試驗相關流程之前,已從每名受試者或監護人處獲取簽名并簽署日期的知情同意書;

g)源文件,包括類型和位置的文件和其它臨床試驗記錄是正確的、完整的、最新的、并得到相應的保存和維護的;

h)CRFs和查詢完整、記錄及時、與源文件一致,并且與CIP中的要求一致;

i)對病例報表進行的相應修改、增加或刪除,解釋并由主要研究者或其授權人簽名和簽署日期。監查員不應對病例報告表進行修正、增加或刪除;

j)在CRFs上報告受試者未參加、未進行測試或未進行檢查的訪視以及退出(包括原因,如有);

k)向申辦者報告所有不良事件和器械缺陷,及時向申辦者報告所有嚴重不良事件和可能導致嚴重器械不良反應的器械缺陷,不得無故拖延;

l)向倫理委員會和監管機構報告所有嚴重不良事件和器械缺陷(如適用);

m)主要研究者應當按時向EC報告醫療器械臨床試驗的進展,及時報告影響受試者權益和安全的事件或者對CIP的偏離,也可以報告給監管機構(如適用);

n)試驗醫療器械的存儲和管理是正確的,遵守可追溯性過程并將其記錄在研究者的文件中;

o)在研究者文檔中保存所要求的其他報告、通知、申請、上報文件和信件,并且這些文件是正確的、完整的、及時的、易讀的、標注日期的并能識別該臨床試驗;

p)對與臨床試驗評定相關的設備開展適宜的維護和校準并形成文件(如適用);

q)在研究者文檔中有目前實驗室正常值、實驗室認證、認可或其他確認(如適用);

r)受試者的退出已形成文件,監查員應與主要研究者或授權人以此進行討論;

s)受試者不符合知情同意中所規定的要求已形成文件,監查員應與主要研究者或授權人對此進行討論;

t)主要研究者和研究團隊知道所有與臨床試驗相關文件的更新;

u)按需要已有效采取了糾正和預防措施。

8.2.4.6臨床試驗的關閉

監查員應進行如第7章中所述的關閉事項。

8.2.4.7監查報告

監查活動的結果應詳細的記錄下來,以便驗證監查計劃的符合性(見5.7)。

所有監查活動應以書面報告形式提交給申辦者并形成文件(見8.2.3c),應包括:

a)日期、臨床試驗機構的識別、監查員的姓名和主要研究者或其他接觸人員的姓名;


b)概述監查員進行對研究項目的完成情況、重大發現、實際情況,偏離、結論以及為確保合規性而采取的行動所進行的審查和觀察。

c)監查報告的復印件或關鍵發現的總結報告應以書面形式與主要研究者共同持有。

8.2.5安全性評價和報告

申辦者對臨床試驗的不良事件的分類和安全性評價負責,并應:

a)對研究者針對所有不良事件的判定結果進行評估,同時確定它們的嚴重程度以及與試驗醫療器械的關系并形成書面文件。一旦申辦者和主要研究者之間有不同意見,申辦者應將以下雙方意見通告給c)、d)和e)中所明確的各方;

注:不良事件的分類和安全性評價可以由獨立的臨床事件委員會(倫理委員會)進行,以減少潛在的偏移和經濟沖突。

b)評估所有器械缺陷,確定它們是否能導致嚴重器械不良事件并形成書面文件。一旦申辦者和主要研究者之間有不同意見,申辦者應將這兩種觀點通告給c)、d)和e)中所明確的各方,(一下注冊管理辦法。臨床評價章節的內容再次確認,如注冊備案管理辦法中包含該內容保留該;

c)如果CIP或EC有要求,主要研究者向EC報告,確保報告所有嚴重不良事件以及可能導致嚴重器械不良事件的器械缺陷;

d)如果CIP有要求,在規定時間內,向監管部門報告所有可能導致嚴重器械不良事件和可能導致嚴重器械不良事件的器械缺陷,包括嚴重健康威脅的情況;

e)如果成立了DMC,按書面程序向其報告所有相關的安全性信息;

f)在多中心臨床試驗的情況下,如果CIP或倫EC有要求,在所有臨床試驗機構內發生的所有嚴重不良事件以書面的形式通知給所有主要研究者,并確保將其報告給EC。該信息應基于風險評估(分析和評價)中定義的感知風險確定的時限內發送給所有主要研究者;

g)確保EC和監管部門掌握臨床試驗的重要新信息;

h)一旦發現器械相關嚴重不良事件和可能導致器械相關嚴重不良事件的器械缺陷,確定是否需要更新風險分析,是否需要采取糾正措施和預防措施。

8.2.6臨床試驗的關閉

申辦者應:

a)確保所有臨床試驗的關閉事項按第7章正確進行;

b)對數據進行統計學分析;

c)形成一份臨床試驗報告并按7.4中所述提交審查;

d)無論是對完整的臨床試驗還是提前終止的臨床試驗,確保臨床試驗報告提交給EC、各參與研究者和監管部門。

e)在可公開訪問的數據庫中更新臨床試驗結果(如適用)。

8.3外包服務的職責和職能

申辦者可將任何或全部臨床試驗相關工作(包括監查)移交給第三方組織,但申辦者應對臨床試驗數據的質量和真實性負全責。依據該組織所承擔申辦者的臨床試驗相關的職責和職能,本標準中適用于申辦者的所有要求也適用于第三方組織。

申辦者應以書面形式規定該第三方組織的任何臨床試驗相關的職責或職能僅是假定的,而任何臨床試驗相關的職責和職能并沒有真正轉移給該外部組織。

申辦者應對驗證外部組織的書面程序的真實性和誠實性負責。

8.4與監管部門的溝通

如適用,申辦者應:

a)在進行臨床試驗的國家/地區通知或獲得監管部門的批準;

b)文件的修訂在應用之前經過監管部門審查,并通知或獲得監管部門的批準(如適用);

c)報告臨床試驗的進度和情況;

d)進行如8.2.5中所規定的安全性報告;

e)報告因受試者安全性或試驗醫療器械臨床表現有關的原因而從臨床試驗機構撤出試驗醫療器械的任何情況。

9主要研究者的責任

9.1總則

主要研究者的職責是實施并監督臨床試驗的日常管理,并確保數據的完整性和參與臨床試驗受試者的權益、安全和健康。

主要研究者需確保臨床試驗機構團隊成員進行充分的培訓具備相應能力,同時監督其工作。主要研究者可以將任務委派給臨床試驗機構團隊具有相應能力的成員,此時主要研究者仍需對臨床試驗負責(另見6.6)。主要研究者將活動外包給第三方組織時,該條款同樣適用;在這種情況下,主要研究者應執行程序,以確保該第三方組織所執行的所有任務以及生成的任何數據的完整性。

9.2主要研究者的資質

主要研究者應:

a)根據本標準,經歷過相應的教育和培訓,具備相關經驗,有能力開展臨床試驗并承擔責任;應向申辦者提交最新的簡歷或其他相關文件明其資質;

b)參與醫療器械臨床試驗的研究者應當:

1)具有承擔醫療器械臨床試驗相應的專業技術資格、培訓經歷和相關經驗;

2)參加申辦者組織的與該醫療器械臨床試驗相關的培訓,并在主要研究者授權的范圍內參與醫療器械臨床試驗;

3)熟悉試驗醫療器械的原理、適用范圍或者預期用途、產品性能、操作方法、安裝要求以及技術指標等,了解該試驗醫療器械臨床前研究相關資料;

4)充分了解并且遵守臨床試驗方案、本規范和相關法律法規規定以及與醫療器械臨床試驗相關的職責;

5)掌握臨床試驗可能產生風險的防范以及緊急處理方法;

c)披露可能會干擾臨床試驗實施或結果解釋的潛在利益沖突,包括財務狀況(如適用);

d)熟知知情同意過程。

9.3臨床試驗機構的要求

主要研究者應能證實擬設的臨床試驗機構:

a)在約定的招募期內,招募到所需數量的合格受試者;

b)擁有一個臨床試驗團隊,該團隊具有:受過教育、培訓并具備相應的經驗,可以根據本標準開展臨床試驗并承擔責任;應向申辦者提交最新的簡歷或相關文件;

c)具有足夠的設施。

9.4EC的溝通

主要研究者應:

a)向申辦者提供主要研究者和EC之間關于臨床試驗所有相關溝通的復印件;b)遵照與EC溝通的要求(見4.6);

c)在招募受試者及實施后續修訂(如適用)之前,獲取EC對臨床試驗的書面批準意見,并注明日期,并確保申辦者提供了監管部門的批準(如適用),并在需要時與EC溝通;

d)按9.8中規定編寫安全性報告;

e)根據EC或CIP的規定,如果對CIP的任何偏離影響到了受試者的權益、安全或健康,或者影響到了臨床試驗科學完整性,應立即報告;

f)如第7章所述,通知臨床試驗暫停、提前終止或臨床試驗的關閉情況。

在特殊情況下,可以部分地或全部地由申辦者負責與EC進行溝通。在這種情況下,申辦者應將溝通情況告知主要研究者。

9.5知情同意過程

主要研究者應:

a)應當使用經EC同意的最新版本知情同意書和其他提供給受試者的信息;

b)在受試者參與臨床試驗前,應當向受試者說明試驗醫療器械以及臨床試驗有關的詳細情況,告知受試者可能的受益和已知的、可以預見的風險,經充分和詳細解釋后由受試者在知情同意書上簽署姓名和日期,研究者在知情同意書上應當簽署姓名和日期;

c)受試者為無民事行為能力人或者限制民事行為能力人的,應當依法獲得其監護人的書面知情同意;受試者缺乏閱讀能力的,應當有一位公正見證人見證整個知情同意過程并在知情同意書上簽字并注明日期;

d)不應當強迫或者以其他不正當方式誘使受試者參加臨床試驗;

e)確保知情同意書更新并獲得EC審查同意后,所有受影響的未結束試驗流程的受試者,都簽署新修訂的知情同意書。

9.6CIP的符合

主要研究者應:

a)以書面形式表明已收到CIP;

b)根據CIP開展臨床試驗;

c)在整個臨床試驗過程中創建和維護源文件,以便在監查訪視或稽查期間按要求提供這些文件,以及記錄這些文件的類型和位置;

d)確保只能由6.2授權用戶按照CIP和使用說明書使用試驗醫療器械;

e)如需修訂CIP或試驗醫療器械或試驗醫療器械的使用,應向申辦者提出建議;

f)避免在沒有得到申辦者、EC和監管部門(如適用)的同意情況下,對CIP進行任何修改;

g)對發生在臨床試驗過程中的對所批準的CIP的任何偏離進行解釋和記錄;

h)確保在臨床試驗過程有足夠的研究團隊和設施并形成文件;

i)確保對臨床試驗評估相關的設備進行適當的維護和校準,并進行記錄(如適用);

j)確保在CRFs中以及所有必要報告中向申辦者報告的數據的準確、完整、可讀和及時;k)保留器械的管理記錄;

l)遵守安全返還試驗醫療器械(包括潛在危險器械)的程序,如果報告了器械缺陷,與申辦者合作提供必要的信息,以便在適當的情況下進行準確的分析;

m)允許并協助申辦者開展監查和稽查活動;

n)保持與監查員的聯系,并對監查訪視期間的問題作出回應;

o)確定原因并采取適當的糾正和預防措施,以解決嚴重的違規行為;

p)允許并協助監管部門檢查和EC開展稽查活動;

q)確保按照7.3中的規定保留所有臨床試驗相關記錄;

r)按照7.4中的規定簽署臨床試驗報告。

9.7主要研究者應:受試者的醫療服務

a)在受試者參與臨床試驗過程中或之后,對知情同意中所描述的不良事件提供充分的醫療服務;

b)告知受試者所發生的任何不良事件的性質和可能原因;

c)當受試者使用或操作試驗醫療器械時,為受試者正確使用、操作、貯存和返還提供必要的說明;

d)告知受試者在臨床試驗過程中發生的任何新的重大發現,包括是否需要額外醫療服務;

e)為受試者提供明確的程序,以便應對與臨床試驗相關的可能緊急情況,并安排必要的緊急治療,包括盲法臨床試驗的揭盲程序(如適用);

f)確保臨床記錄應有清楚的標記,以表明受試者參加了特定的臨床試驗;

g)在適當的情況下,應向臨床試驗的受試者提供參與臨床試驗的證明,同時提供合并治療措施的識別和符合性信息(應提供聯系地址和電話號碼);

h)在征得受試者的同意后,將受試者參與臨床試驗的情況告知受試者的私人醫生(如適用);

i)在合理范圍內盡一切努力,向受試者了解提前退出臨床試驗的原因,同時充分尊重受試者的權利。

9.8安全性報告

主要研究者應:

a)記錄每一個不良事件并觀察器械缺陷,并進行評估;

b)醫療器械臨床試驗中發生嚴重不良事件時,研究者應當立即對受試者采取適當的治療措施;同時,研究者應當在獲知嚴重不良事件后24小時內,向申辦者、醫療器械臨床試驗機構管理部門、EC報告;并按照CIP的規定隨訪嚴重不良事件,提交嚴重不良事件隨訪報告;發現醫療器械臨床試驗的風險超過可能的受益,需要暫?;蛘呓K止臨床試驗時,主要研究者應當向申辦者、醫療器械臨床試驗機構管理部門、EC報告,及時通知受試者,并保證受試者得到適當治療和隨訪;

c)向申辦者和監管部門報告導致器械相關嚴重不良事件的器械缺陷,同時按CIP或EC要求,向EC報告器械缺陷;

d)按照申辦者的要求,向其提供任何與特定試驗安全報告相關的信息。



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